바이오 기술 탐구: 면역항암제 4(feat. 메드팩토, 제넥신)

6.4. 그외 후보군: VISTA와 B7-H3

 

(1) VISTA 저해제

 

VISTA는 T세포보다 골수세포에 주로 발현되는 단백질이다. VSIG-3와 결합할 것으로 예상되며 VISTA를 억제할 경우 종양미세환경에서 T세포의 증식과 침투 등이 개선된다. 췌장암과 중피종, 전 립선암에 많이 발현되며, 혈액암을 타깃으로도 치료제가 개발될 수 있다. 특히 다른 면역항암제가 이렇다 할 효능을 보이지 못하는 췌장암에 유망할 것으로 예상되기에 더욱 기대되는 상황이다. 골 수세포에 주로 발현되기에 T세포에 반응하는 PD-1 저해제와 시너지가 클 것으로 예상된다.

 

VISTA 저해제로 가장 앞서 있는 업체는 큐리스다. VISTA와 PD-L1을 동시에 저해하는 저분자화 합물 CA-170을 개발해 현재 비소세포폐암 대상 화학방사선요법 병용으로 임상2/3상, 림프종 대상 임상2상을 진행하고 있다.

 

19년 SITC에서 악성 흉막중피종에 대한 임상1상 결과를 발표했다. 악성 흉막중피종에 VISTA가 많이 발현되기에 긍정적인 결과를 예상했지만 단독요법의 효능은 기대에 미치지 못했다. 12명 환 자 중 1명만 암세포가 줄었을 뿐 11명은 반응하지 않았다. 7명은 안정병변을 기록했다.

 

큐리스는 올해 1월 이뮨넥스트로부터 VISTA 항체 CI-8993을 2.1억 달러에 도입하며 VISTA 저 해제 파이프라인을 보강했다. CI-8993은 존슨앤존슨이 임상1상을 진행했지만 환자 1명에서 사이 토카인 방출 신드롬이 발생해 임상이 중단된 약물이다. 부작용 사유는 VISTA가 아닌 다른 곳에 결 합했기 때문으로 알려져 있다.

 

큐리스 다음으로 개발이 빠른 업체는 국내의 파멥신이다. PMC-309는 종양미세환경에서 골수유래 억제세포 표면에 발현하는 VISTA에 결합해 면역활성을 유도하는 항체다. 아직 전임상 단계지만 큐리스의 CA-170과 CI-8993의 결과가 긍정적이지 않기에 First-in-class가 될 가능성이 있다.

 

 

(2) B7-H3 저해제

 

B7-H3는 CD276으로도 알려져 있으며 T세포를 억제하는 역할을 한다. 활성화된 T세포와 NK세 포에도 나타나지만 다양한 암종에 걸쳐 발현된다. 특히 폐암과 두경부암, 뇌종양, 식도암, 전립선 암, 유방암에 과발현되기에 이 암종을 타깃으로 개발될 가능성이 높다. B7-H3는 PD-1/PD-L1 약물에 저항성을 나타내는 원인 인자로 꼽히기에 PD-1/PD-L1 약물과 병용투여 시 환자의 반응 률을 높일 것으로 기대된다.

 

가장 앞서있는 후보물질은 Y-mAbs 테라퓨틱스의 옴부르타맙으로 최근 FDA에 신약 허가를 신청 했다. 신경아세포종에서 비롯된 중추신경계/뇌수막 전이를 타깃으로 개발되었으며, 임상2상에서 평가 가능한 환자 107명 기준 생존기간 50.8개월을 기록했다. 이는 93명 기준 중간 결과인 47.1 개월 대비 3.7개월 늘어난 수치다. 임상2상 결과로 혁신치료제 지정을 받았으며 임상3상 없이 허 가 신청이 가능했다.

 

ADC 강자로 떠오른 다이이치-산쿄는 B7-H3 타깃 ADC인 DS-7300을 개발해 작년 말 160여 명의 고형암 환자를 대상으로 임상1/2상을 개시했다. 국내에서는 인투셀이 자체 개발 링커 플랫폼 기술을 활용한 ADC로 비소세포폐암 치료제 개발을 시도하고 있다.

 

 

7. 중국 업체들의 추격

7.1. 면역관문억제제뿐만 아니라 다른 기술도 빅파마에 인정받기 시작?

 

Next 키트루다 개발에 적극적인 업체는 역시 다국적 제약사다. 키트루다와 옵디보로 성공 경험이 있는 머크와 BMS가 가장 앞서 있고, 티쎈트릭의 로슈가 TIGIT 저해제 임상3상, LAG-3와 TIM-3 저해제 임상1상으로 그 뒤를 바짝 쫓고 있다.

 

개발 경쟁에서 중국 바이오 업체가 두각을 나타내고 있다는 점에 주목할 필요가 있다. 전술한 3가 지 후보군을 보면 LAG-3 저해제는 이노벤트와 항서제약이 임상1상에 진입했으며, TIM-3 저해제 는 베이진이 임상2상, 항서제약이 임상1상을 진행 중이다. TIGIT 저해제는 베이진과 이노벤트가 임상을 개시했다. 확실히 국내 업체보다 빠르다.

 

이미 PD-1 저해제로 항서제약과 이노벤트, 베이진, 준시 바이오사이언스가 제품을 출시했고, PDL1 저해제로도 알파맵과 기석제약(CStone Pharmaceuticals), 난징치아타이텐칭(중국생물제약의 자회사), 항서제약이 임상3상을 진행하고 있다는 점에서도 중국 바이오 업체의 높아진 기술력을 확 인할 수 있다.

 

면역관문억제제뿐만 아니라 다양한 최신 분야에서 우수한 성과를 거두고 있다는 점 역시 인상적이 다. 지난 6월 알파맵은 HER2 이중항체 KN026에 대해 사노피와 파트너십 계약을 체결했고, 같은 달 이노벤트는 로슈와 세포치료제와 이중항체 개발 및 상업화를 위한 파트너십을 맺었다. 로슈는 이노벤트가 개발한 후보물질에 대해 개발 및 상업화할 수 있는 옵션을 부여받았고, 이노벤트는 상 업화에 따라 최대 19.6억 달러의 마일스톤을 수취할 수 있다.

 

난징 레전드 바이오텍은 우수한 효능의 CAR-T로 전 세계의 이목을 집중시켰다. BCMA를 타깃하 는 anti-BCMA를 개발해 재발 혹은 저항성 다발성골수종 환자 대상 객관적반응률 100%를 달성 했다. 완전관해도 94%였다. 17년 12월 난징 레전드 바이오텍은 이 후보물질을 존슨앤존슨에 기술 이전했고, 존슨앤존슨은 작년 12월 ASH(미국혈액학회)를 통해 임상1b/2상에서도 객관적반응률 100%를 기록했다고 발표했다.

 

 

7.2. 주목할만한 중국 업체: 베이진, 이노벤트

 

베이진은 나스닥과 홍콩 거래소에 상장되어 있으며, 시가총액은 약 25조원이다. 자체 개발 신약인 Brukinsa를 판매 중이며, BMS로부터 아브락산과 레블리미드, 암젠으로부터 엑스지바와 키프롤리스, 블린사이토 등을 도입했다.

 

PD-1 저해제 티슬렐리주맙을 개발해 중국에서 호지킨림프종과 요로상피세포암 치료제로 승인을 받았고 위암과 간암, 난소암 등을 타깃으로 글로벌 임상3상을 진행 중이다. PD-L1 저해제와 TIM-3 저해제는 각각 글로벌 임상2상을 진행하고 있으며, TIGIT 저해제도 고형암을 타깃으로 글 로벌 임상1상을 개시했다.

 

이노벤트의 시가총액은 약 12조원이며, 홍콩에 상장되어 있다. PD-1 저해제 Tyvyt를 개발해 중국 에서 판매 중이며, 지난 6월 중국에서 두 번째로 아바스틴 바이오시밀러의 허가를 획득했다. 휴미라와 리툭산의 바이오시밀러도 허가 검토 단계에 있다.

 

베이진과 함께 면역관문억제제 경쟁에 앞서 있는 중국 업체다. CTLA-4와 PD-L1, LAG-3, TIGIT 저해제에 대한 글로벌 임상시험을 개시했고, PD-1/PD-L1을 활용한 이중항체도 글로벌 임상1상 중이다. 이중항체의 파트너는 일라이 릴리와 한미약품이다.

 

 

8. 결론: 이길 수 없다면 같은편이 되자

8.1. 키트루다와 병용요법으로 반응률 높이기

 

‘Next 키트루다’의 후보로 언급되는 LAG-3와 TIM-3, TIGIT 등은 가능성을 보이고 있지만 키트 루다 역시 병용요법을 포함한 다양한 방식으로 시장 지배력을 높여가고 있기에 후기 임상 데이터 를 통해 성패가 갈릴 전망이다.

 

키트루다의 효능을 넘을 수 없다면 같은 편이 되는 것이 현명할 것이다. 키트루다를 비롯한 PD1/PD-L1 저해제의 최대 단점은 반응률이 낮다는 점이다. 반응률은 암종에 따라 다르지만 일반적 으로 20~30%로 알려져 있고 대장암과 췌장암 환자는 키트루다의 효능이 전혀 없다. 삼중음성 유 방암의 반응률도 5%에 불과하다.

그래서 최근 다수의 제약/바이오 업체가 PD-1/PD-L1의 반응률을 높이기 위해 자체 개발한 신약 과 병용요법 임상을 시도하고 있다. 19년 말 기준 키트루다와 옵디보는 각각 873건, 807건의 병용 투여 임상을 진행하고 있으며, 17년 대비 키트루다와의 병용요법 임상은 56.5%, 옵디보와의 병용 요법 임상은 86.8% 증가한 수치다.

 

PD-1/PD-L1 저해제 중 역시 키트루다와 병용투여로 결과를 내는 것이 가장 유리할 것이다. 국내 업체가 개발 중인 약물은 메드팩토의 백토서팁, 제넥신의 하이루킨-7/GX-188E가 키트루다와 병용투여 임상을 하고 있다.

 

8.2. 메트팩토의 백토서팁

 

메드팩토의 백토서팁은 TGF-β 저해제다. 암세포는 TGF-β를 분비해 암의 성장을 촉진하고, 전이 를 일으키며, 면역세포의 활성을 낮춰 면역항암제에 대한 비반응성을 유도한다. 백토서팁은 이러한 TGF-β를 저해함으로써 암의 성장과 전이를 억제하고, 면역세포의 활성을 높이며, 항암제 내성을 극복하게 해줄 것으로 예상된다. 대부분 암종에서 TGF-β가 분비되기에 다양한 암을 타깃으로 개 발될 수 있다는 장점도 있다.

 

현재 백토서팁은 대장암과 위암, 비소세포폐암, 방광암, 다발성골수종 등을 대상으로 임상을 진행 하고 있으며, 전임상에서 단독요법으로 효능을 확인했기에 병용요법에도 기대가 큰 상황이다.

동사는 머크와 대장암/위암에 대해 키트루다 병용투여 임상을, 아스트라제네카와 비소세포폐암에 대해 임핀지 병용투여 임상을 진행 중이다. 작년 11월 SITC(면역종양학회)에서 발표된 임상1b상 데이터를 보면 예상대로 병용요법 시 시너지가 발생했다는 점을 확인할 수 있다.

 

머크의 키트루다(PD-1 저해제)와 진행한 전이성 대장암 및 위암 임상에서 병용요법의 반응률 (ORR, 완전관해+부분관해)은 33.3%로 키트루다 단독요법의 0% 대비 확연한 효능을 보였고, 질 병통제율(완전관해+부분관해+안정병변)은 33.3%로 키트루다 단독요법의 11.0% 대비 높았다. 아 스트라제네카의 임핀지(PD-L1 저해제)와의 병용투여 결과도 유의미했다.

 

두 건의 임상시험에서 용량제한독성은 나타나지 않았으며, 부작용도 경미하거나 보통 수준으로 안 전성 또한 높다는 판단이다.

 

8.3. 제넥신의 하이루킨-7

 

제넥신의 하이루킨-7은 T세포 증식 및 활성 유지 역할을 하는 인터루킨-7을 지속형으로 개발한 약물이다. PD-1과 PD-L1, CTLA-4 등 다양한 면역관문억제제와 병용투여 시 항암 효과가 상승 한다는 점을 전임상을 통해 밝혔으며 물질의 우수성을 인정받아 다국적 제약사인 로슈와 머크, BMS 등과 공동 개발 계약을 통해 임상시험을 진행 중이다.

 

가장 기대되는 임상시험은 삼중음성 유방암 대상 키트루다와 병용투여 임상1b/2상이다. 지난 5월 ASCO(미국임상종양학회)에서 발표된 결과를 보면 1,200μg/kg 투여군에서 6명 중 3명의 환자가 치료반응을 보였다. 참고로 키트루다 단독요법의 반응률은 5.3%(CR 1.2%, PR 4.1%)에 불과하다.

하이루킨-7이 투여된 모든 용량군에서 안전하고 내약성이 양호했으며, 아직 용량제한독성이 나타 나지 않아 현재 1,440μg/kg로 임상이 진행 중이다.

 

전임상에서 키트루다의 PD-1 외 PD-L1과 CTLA-4까지 시너지 효과가 확인됐기에 다른 면역관문억제제와의 임상 결과도 기대되는 상황이다.

 

끝..

 

출처: 미래에셋대우, ASCO, 제넥신, 메드팩토, Global Data, SITC, Science

 

뜨리스땅

 

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