바이오 기업 탐구: 제넥신(Genexine) 2

코로나19 백신 외 최근 이슈 및 성장 Initiative

1. 지속형 성장호르몬 GX-H9

 

제넥신은 성장호르몬 ‘GX-H9’의 소아 환자 대상 임상 2상 최종 결과를 지난 5월 미국 내분비학회지(Journal of the Endocrine Society) 특별호에 게재됐으며 ‘GX-H9’의 주 1회뿐 아니라 2주 1회 지속형 제형으로서의 가능성을 확인했다.

‘GX-H9’은 항체융합기술(Hybrid Fc)을 적용한 지속형 성장호르몬이다. 제넥신과 한독은 주 1회 또는 2주 1회 투여를 목표로 소아와 성인 대상 ‘GX-H9’을 공동 개발하고 있다. ENDO 2020에서 발표된 ‘GX-H9’의 소아 환자 대상 임상 2상은 유럽 및 한국 10개국 27개의 병원에서 진행됐으며 2년간 데이터로 키 성장속도를 분석했다.

‘GX-H9’을 1년간 투여한 환자를 대상으로 ’GX-H9’을 추가로 1년간 투여한 결과와 1일 제형인 지노트로핀(Genotropin)을 1년간 투여한 환자를 대상으로 ‘GX-H9’으로 변경해 추가로 1년간 투여한 결과를 비교했다.

‘GX-H9’을 2년간 투여한 결과, 주 1회 간격으로 0.8 mg/kg과 1.2 mg/kg 투여한 군의 연간 키 성장속도는 1년 시점에서 각각 10.50 cm/year와 11.76 cm/year였으며, 2년 시점에서 각각 9.14 cm/year와 9.88 cm/year로 나타났다. 또, 2주 1회 간격으로 2.4 mg/kg을 투여한 군의 1년과 2년 시점에 측정한 연간 키 성장속도는 각각 11.03 cm/year과 9.72 cm/year로 나타났다.

지노트로핀(Genotropin)을 ‘GX-H9’으로 변경해 1년간 투여한 결과, 주 1회 간격으로 0.8 mg/kg과 1.2 mg/kg 용량을 투여한 군의 연간 키 성장속도는 각각 8.73 cm/year와 7.60 cm/year로 나타났다. 또, 2주 1회 간격으로 2.4 mg/kg을 투여한 군의 연간 키 성장속도는 9.13 cm/year이었다.

일반적으로 성장호르몬은 투여 기간이 길어질수록 키 성장 속도가 감소한다. 하지만, 이번 연구 결과에서는 ‘GX-H9’을 2년간 투여한 군에서 유의미한 키 성장속도의 둔화가 관찰되지 않았다. 또한, 일일 제형을 1주 1회 또는 2주 1회 제형인 ‘GX-H9’으로 변경하여 투여해도 성장속도가 둔화되지 않고 지속되는 것을 확인할 수 있었다.

한편, 해당 연구는 3월 개최 예정이었던 미국 내분비학회(ENDO 2020)에서 공유될 예정이었으나 코로나19로 연기되며 5월 학회지에 게재됐다.

지속형 성장호르몬제 ‘GX-H9’은 매일 투여해야 하는 기존 성장호르몬제와 달리, 주 1회 또는 2주 1회 투여하는 차세대 성장호르몬제이다. 범부처신약개발사업단의 지원 사업에 선정된 바 있으며, 2016년 4분기에 미국 식품의약국으로부터 희귀의약품 지정을 받았다.

현재 제넥신과 한독은 지속형 성장호르몬 ‘GX-H9’의 미국 임상 3상 신청을 준비하고 있으며, 중국 파트너인 I-Mab에서도 중국 국가약품감독관리국(NMPA)에 임상 3상 신청을 준비하고 있다.

 

 

3.2. 지속형 빈혈치료제(GX-E2)

 

 

3.3. 항암면역치료제 GX-I7 기반 하이루킨7 (유방암 적응증 제품)

 

지난 5월 29일 제넥신은 ASCO에서 재발 전이성 삼중음성유방암 환자들을 대상으로 수행한 하이루킨 7과 키트루다와의 병용투여 임상 1b/2상(KEYNOTE-899) 중간결과를 발표했다. 

 

임상 1b상은 1) 하이루킨 7과 키트루다 병용투여의 안전성과 내약성을 평가하고, 2) 유효성을 입증하기 위한 임상 2상의 적정용량(RP2D)을 결정하기 위한 목적이다. 임상 2상은 객관적 반응률 (Objective Response Rate, ORR)을 평가하기 위해 수행되었다. 

 

1) 하이루킨 7과 키트루다 임상 1b/2상 디자인

 

이번 임상에서 모집된 환자는 암이 전이(metastasis)된 상황에서 1차부터 3차까지의 표준 화학요법에 실패한 재발(refractory or recurrent) 삼중음성유방암 환자들이었다.

 

환자들은 크게 두개의 그룹으로 나뉘어서 진행되었는데, 화학요법 치료제인 싸이클로 포스파마이드(cyclophosphamide, CPA)를 투여받으면서 하이루킨 7과 키트루다를 병용 투여받은 그룹과 CPA 투여 없이 하이루킨 7과 키트루다를 병용 투여받은 그룹이었다. 키트루다는 3주에 한 번씩 200mg 투여로 용량은 고정한 채, 하이루킨 7은 9주에 한 번 또는 12주에 한 번씩 360ug/kg부터 1,440ug/kg까지 투여받았다. 종양평가는 9주마다 측정되었다. 

 

2) 안전성 입증, 고용량 투여시 높아진 반응률 

 

현재까지 관찰된 결과, 치료와 관련된 부작용(Treatment related adverse event, TEAEs)은 임상에 참여한 30명 전원에게서 나타났다.

 

그러나 심각한 부작용이라 할 수 있는 grade 3는 23% 환자에게서 나타났고, grade 4 수준의 부작용을 보인 환자는 없었다. 1,200ug/kg 용량에서도 용량제한 독성반응(dose limiting toxicity, DLT)은 나타나지 않았다. 이러한 결과로 임상 1b상의 주요 목적 중 하나인 안전성과 내약성은 입증되었다.

하이루킨 7의 기능인 T 세포 증가가 모든 용량 투여군에서 나타났으며, 용량의존적으로, 즉 하이루킨 7 투여용량이 증가할 수록 질병통제율(Disease control rate, DCR=PR+SD)이 높게 나타났다. CPA 투여군과 비투여군 모두 하이루킨 7의 용량 720ug/kg에서는 22.2%, 960ug/kg에서는 44.4%, 1,200ug/kg에서는 77.8%의 질병통제율을 보였다.

 

CPA 비투여군, 하이루킨 7 1,200ug/kg의 용량에서 50% ORR로 가장 양호한 결과가 도출됨에 따라 향후 임상 2상의 적정 투여용량은 하이루킨 7 1,200ug/kg(CPA 비투여)으로 결정될 것으로 보인다. 

 

3) 짧은 평가기간과 키트루다 단독투여 반응률을 고려하면… 

 

이 모든 결과는 4월 30일을 기준으로 평가된 것으로 추적관찰기간 중간값이 3.53개월(0.7~9.6개월)에 불과한 매우 짧은 기간이라는 점에서 상당히 고무적이라고 볼 수 있다. 특히 전이성 삼중음성유방암 환자들을 대상으로 키트루다 단독 투여 시 ORR이 5.3%(KEYNOTE-086)에 불과했다는 점을 고려할 때 키트루다와 하이루킨 7의 병용투여 효과가 매우 뛰어난 결과임을 알 수 있게 해 주는 부분이다. 

5월 14일 공개된 초록에서 매우 낮은 반응률로 인해 그날 제넥신의 주가는 7.5%나 하락했다. 당시 초록에서의 결과는 1월 30일을 기준으로 평가된 결과로 가장 낮은 용량의 결과값이고 관찰기간도 결과를 평가하기에는 매우 짧았다고 할 수 있다. 항암제 임상의 경우 충분한 관찰 평가기간이 필요하다는 점에서 시간이 흐를수록 공개될 결과는 이보다 더 고무적인 내용이 발표될 수 있을 것으로 기대된다.

 

 

3.4. 항암면역치료제 GX-I7 기반 기타 암 적응증 제품

 

제넥신은 관계사인 네오이뮨텍과 공동개발 중인 항암면역치료제 GX-I7(efineptakin alfa)이 로슈, 머크에 이어 BMS와도 공동협력 임상시험에 돌입했다고 지난 7월 22일 밝혔다.

 

이번 공동 임상개발은 전이성 위암, 위-식도 접합부암, 식도선암을 대상으로 GX-I7과 면역관문억제제 ‘옵디보’를 병용투여하는 2상 임상시험이다. 제넥신은 T세포를 증강시키는 GX-I7과 활성 잃은 T세포를 재활성시키는 옵디보를 통해 치료 효과 상승이 있을 것으로 기대하고 있다.

이로써 GX-I7은 나스닥 상장사 I-MAB과의 뇌종양(GBM) 대상 2상, 로슈 티센트릭과의 고위험 피부암 대상 병용임상 1b/2a상, 머크 키트루다와의 삼중음성유방암 대상 병용임상 1b/2상, 면역관문억제제 치료에 실패한 췌장암, 폐암, 대장암, 삼중음성유방암, 소세포성 폐암 대상 병용임상 1b/2a상에 이어 BMS 옵디보와 전이성 위암, 위-식도 접합부암, 식도선암 대상 병용임상 2상에 진입하게 됐다.

제넥신 성영철 대표는 “T세포 감소증을 회복시켜주는 GX-I7이 말기 유방암환자에서 키트루다와의 병용에서 치료효과를 보인 것처럼, 옵디보와의 병용을 통해 전이성 위암, 식도암 환자에서도 새로운 치료 옵션이 될 수 있기를 기대한다”고 전했다.

 

 

5. 자궁경부암치료제 (GX-188E)

 

제넥신의 DNA백신 ‘GX-188E’과 ‘키트루다’의 병용임상(NCT3444376) 초록이 지난 4월 27일(미국시간) 온라인으로 진행된 AACR(미국암학회) 본회의(Clinical Plenary Session)에서 구두 발표되었다.

 

`GX-188E`는 재발·전이성 자궁경부암을 예방하는 DNA 백신이다. 체내 면역 시스템을 활성화해 사람유두종 바이러스(HPV)에 감염된 세포만 선택적으로 제거하도록 유도하고 재발률 감소를 돕는 DNA 백신이다. 

 

본회의 구두발표 세션은 올해 AACR에 제출된 수천건의 연구 초록 중에서 40여개만 선정되어 진행되는 것이며, 영향력이 큰 연구결과를 추린 것이기 때문에 상당한 의미가 있는 것이다. 많은 한국 기업들도 초록을 제출했으나, 본회의 구두발표는 제넥신이 유일했다.

 

이번에 발표된 자궁경부암 대상 GX-188E+키트루다 병용임상은 키트루다 단독투여 데이터를 얼마나 개선시키는 지가 핵심이었다. 키트루다의 자궁경부암 단독투여 임상(KEYNOTE-158)은 총 98명을 대상으로 한 임상이었으며, 이중 PD-L1이 1%이상 발현된 환자 77명에대한 객관적 반응률은 14.3%였다. PD-L1 네거티브 환자는 전혀 반응하지 않았다.

 

이번에 GX-188E가 키트루다의 객관적 반응률을 얼마나 증가시키는지, 또한 PD-L1네거티브 환자에도 효과가 있을지 확인해야 하는 것이었다.. 키트루다의 반응률을 높이는 것은 항상 기대를 모으는 이슈이며, 이번에도 마찬가지였던 것이다.

 

결과로 나온 데이타를 살펴보면, 임상평가가 가능한 22명 중 ORR은 45.5%(CR:5명, PR:5명)였으며 완전관해율(CR) 22.7%, 부분관해율(PR) 22.7%, SD 4.5%를 보인 것으로 나타났다. 치료 관련 grade1 또는 2의 이상반응(AE)은 54.2%를 보였으며 grade3 또는 4의 이상반응(AE)은 12.5%로 Keytruda(Pembrolizumab) 단독투여와 비슷하게 나타났다.

 

원래 미국 Merck사는 자궁경부암 적응증을 가진 PD-L1 양성 환자 77명을 대상으로 진행한 Keytruda의 임상(KEYNOTE-158)에서 객관적 반응률(ORR) 14.3%, 완전관해율(CR) 2.6%, 부분관해율(PR) 11.7% 등의 임상결과를 얻었다. 이를 바탕으로 2018년 6월 PD-L1 발현 재발성 또는 전이성 자궁경부암에 대한 사용 승인을 받았던 것이다.

제넥신의 GX-188E 병용투여는 기존의 Keytruda 단독투여 대비 높은 ORR값을 보였으며 특히 높은 완전 관해율을 보인 것이 의미 있다고 할 수 있다. 따라서.  이번 임상을 통해 GX-188E가 Keytruda의 파트너가 될 수 있다는 가능성을 보여준 결과로 이해할 수 있다. 

향후 경쟁 약물인 Inovio사의 VGX-3100에 대한 임상 3상(REVEAL 2) 진행 상황에 따라 GX-188E의 본격 사용 여부가 달라질 수 있기 때문에 이에 대한 follow-up 필요하다(Primary completion date: 2021년 4월 30일).

 

그리고 GX-188E는 최근에 정부가 국내에서 개발된 첨단 바이오의약품의 신속한 제품화를 위한 `바이오 챌린저` 프로그램 1호 품목으로 선정되기도 했다.  

 

지난해 제정된 `첨단재생의료 및 첨단바이오의약품 안전 및 지원에 관한 법률`(첨단바이오법)이 8월말부터 시행됨에 따라 마중물 사업의 하나로 바이오 챌린저 사업을 올해부터 운영하는 것이다.

 

식약처는 바이오의약품 개발 목표 설정과 임상시험, 상업화 공정 설계 등 모든 개발 과정에 직접 참여해 해당 기업을 도울 예정이다. 식약처는 이번 선정된 제넥신 유전자 치료제에 전담 상담자 2명을 배정, 신속 처리 대상 지정을 위한 사전 검토와 허가 신청 시 우선 심사 등의 혜택을 제공할 예정이다. 식약처 관계자는 "바이오 챌린저 프로그램을 통해 세계적으로 경쟁이 치열한 첨단 바이오의약품 분야에서 국내 기업 개발을 적극 지원하는 한편 혁신적인 치료제 제품화를 앞당겨 환자 치료 기회가 확대될 수 있도록 하겠다"고 말했다.

 

 

6. 태국에서 바이오 CMO 사업 진출

 

지난 2019년 9월 25일 성영철 회장, 서유석 대표 등 제넥신 경영진은 태국 '바이오 인베스트먼트 아시아 2019' 행사에 참석해 태국 킨젠 홀딩스와 CMO 합작법인 '킨젠 바이오텍' 설립 싸인식을 진행했다.

킨젠 바이오텍은 태국 정부 및 대학, 투자기관의 컨소시엄인 킨젠 홀딩스와 제넥신이 50대 50으로 공동 투자해 설립된다. 투자 규모는 비공개이나 별다른 공장 건설 등이 필요하지 않은만큼 초기 투자금은 소규모인 것으로 알려졌다.

킨젠 바이오텍이 활용하게 될 제조시설은 태국 정부 산하 바이오제약 생산시설(National Bio-pharmaceutical Facility·NBF)로서 2014년 왕립몽쿳기술대학(KMUTT)과 국립과학기술개발원(NSTDA)이 함께 만든 곳이다. GMP 표준에 따라 발효, 세포배양, 다운스트림 처리, 멸균 약물 마감 등이 가능하게 지어졌다.

제넥신 관계자는 "킨젠 바이오텍을 기반으로 바이오 CMO사업을 일차적으로 진행할 계획이며 이후 '킨젠연구소(Kingen Laboratory)'를 추가로 합작 설립해 의약품 개발까지 협력을 확대할 예정"이라고 전했다.

제넥신이 태국에서 CMO 사업을 시작한 것은 고성장 중인 아시아 바이오 시장을 겨냥해 의약품 생산이 가져올 부가가치를 내다본 결정이다. 바이오의약품 위탁생산 사업으로 충분히 수익을 노릴 만 하다는 판단에서다.

성영철 제넥신 회장은 오래전부터 바이오 생산에 대한 관심을 꾸준히 이어왔다. 과거 바이넥스와 유전자치료제 생산을 위해 바이젠을 합작설립하기도 했으나 이후 사업이 잘 진행되지 못했고 최근 바이젠의 제넥신 지분은 모두 처분했다. 또 올해 초 제넥신은 SCM생명과학과 함께 미국에 있는 세포치료제 생산시설 '코이뮨'을 인수하기도 했다.

제넥신 관계자는 "킨젠 제조시설에서 제넥신 자체 개발 제품의 생산이 가능한지 여부를 테스트하고 있다"며 "위탁생산과 더불어 제넥신 제품 생산처로도 역할이 기대된다"고 설명했다.

그런 이유도 물론 있겠지만, 내 생각은 좀 다르다. 제넥신이 연구개발 중심의 회사이다 보니, 임상결과와 기술 수출 여부에 따라서 재무 상황의 등락이 크기때문에 , 꾸준한 연구개발과 R&D 자금 투입을 위해서는 안정적인 현금 창출이 가능한 CMO 사업이 병행적으로 필요하다고 생각한 것으로 보인다. 테스트 같은 경우는 바이넥스와 같이 국내에 파트너쉽이 있는 CMO 회사하고도 할 수 있는 것이기 때문이다. 

 

아무튼 2026년까지 제넥신은 해당 시설에서 약 2500억~3000억원 가량의 누적매출을 기대하고 있다고 한다.

 

 

7. DNA백신 생산 공장 설립

작년에 CMO 같이 하자고 협약한 인도네시아의 칼베와 이번에는 DNA 백신 생산 공장 설립을 위한 투자의향서(LOI)를 체결했다. 올해 6월 15일 일이다.

 

제넥신은 지난 6월 11일 신종 코로나바이러스 감염증(코로나19)) 예방용 DNA백신 GX-19의 1/2a상 임상시험을 식품의약품안전처로부터 승인받았었다.

제넥신 관계자는 “이번 투자의향서 체결로 DNA백신 공장에 고생산성 및 고수율 공정을 적용해, DNA백신의 국내 및 글로벌 수요 증가에 대처할 것”이라고 말했다. 

한편, 칼베는 의약품, 건강 보조제 등을 판매하고 있는 인도네시아 최대 규모의 제약사로, 제넥신과 GX-19를 공동개발 파트너십을 체결한 바 있다. 바이넥스는 이전에 다른 포스팅에서 설명한 GMP생산 역량을 갖춘 바이오의약품 전문 의약품 CDMO기업이다.

 

출처: 히트뉴스, 하나투자증권, 이베스트투자증권, 한양투자증권, 청년의사, 더벨, 머니투데이, 매일경제, 연합 뉴스, 동아사이언스, 제넥신 홈페이지

 

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