바이오 기업 탐구: 국내 제약/바이오 사업모델 분석 3

복잡해지는 의약품 Modality, CMC이슈 부각

 

1. 복잡해지는 의약품 구조, 어려워지는 CMC

 

1.1. 제약회사에 없어서는 안될 산업: CDMO

 

CMO사업을 영위하는 기업들은 글로벌 수준의 cGMP를 충족하는 시설과 의약품 생산에 대한 공정기술을 보유하고 있다. 제약회사들은 CMO업체를 통해 의약품 생산을 아웃소싱함으로써 시설 품질관리와 비용 절감에 대한 이점을 통해 자본을 R&D(신약개발)와 공급망 구축에 집중할 수 있다. 

 

최근에는 약물개발에서 상업용 생산에 이르기까지 포괄적인 서비스를 제공하는 CDMO기업이 등장하기 시작하였다. 바이오의약품을 개발하는 기업은 새로운 후보물질을 식별하고 약물의 효능을 검사하는 비임상과 임상시험을 통해 엄격하게 약물을 개발한다. 

 

약물 개발에는 제제의 균일성을 보장하면서 실제 생산 규모로 확장하기 위한 시설과 기술이 필요하다. 개발하는 의약품은 각각의 배치(batch) 또는 로트(Lot)가 비슷한 품질 하에서 생산되어야 한다. 다시 말해, 바이오의약품 회사는 약물 개발을 CDMO에 아웃소싱함으로써 개발부담과 품질 리스크를 줄일 수 있다.

 

 

약물의 다양한 Modality 진화에 따라 CDMO의 수요도 함께 증가할 것으로 보인다. 최근 다양한 혁신을 통해 항체를 비롯하여 CAR-T나 유전자 치료제, ADC 등 복잡한 Modality가 빠르게 연구 개발되고 있다.

 

지금까지 개발 된 의약품은 주로 화학적으로 합성된 저분자 의약품(small molecules)이 주를 이루었다. 이러한 약물은 분자량이 작고 구조가 단순하며 경구 투여가 가능한 특성을 가지고 있다. 이런 특성으로 인해 제조 비용이 낮게 유지되지만 표적 특이성이 매우 낮고 표적이 아닌 세포나 조직에 반응하기도 한다. 따라서 부작용이 많은 단점을 가지고 있다. 

 

바이오 의약품으로 일컬어 지는 큰 분자로 구성된 바이오의약품(large molecules)은 미생물 또는 동물세포에서 유래한 항체 및 세포 치료제로 저분자 약물에 비해 부작용이 적지만 화학합성을 통해 생성될 수 없기 때문에 비용이 많이 들고 대량 생산하기 어려운 단점이 있다. 때문에 엄격한 cGMP 규격을 가지고 있는 시설에서 생산이 이루어 진다.

 

1.2. 제약산업에서 CMC란 무엇인가?

 

CMC는 화학(Chemistry), 생산(Manufacturing), 품질관리(Control)의 약자이다. 약의 원료가 되는 물질의 제조, 그 물질을 이용해 완제품의 형태를 만드는 것, 이 과정에서의 테스트까지가 CMC가 다루는 영역이다.

 

CMC는 의약품 개발과정에서 원료의약품 (Active Pharmaceutical Ingredient, API)과 완제의약품의 생산 부분을 다룬다. 원료와 완제의약품을 만드는 공정개발(Process Development)과 품질관리(Quality Control)이 핵심이며 임상용 및 상업용 의약품을 제조 생산을 다룬다. 

 

CMC에는 전임상부터 임상3상까지의 의약품 제조 개발 내용을 서술하여야 하며 입증된 제조방법으로 상품화된 제품의 생산 방법을 담고 있다. 주요 내용들을 보면 API구조규명, 제조방법, 분석방법, 안전성 시험, 공장생산절차, CMC안전정보 등으로 모두 GMP화된 연구실이나 생산공장에서 얻어져야 한다. 이를 종합한 문서를 CMC Package라고 한다.

 

 

1.3. 복잡해지는 공정, 어려워지는 CMC

 

CMC는 상업화 생산 물질의 특성이 그 동안 임상에서 안전과 효능이 증명된 물질의 특성과 동등하다는 것을 밝히는 게 핵심이다. 상업화 생산에서도 공정법, 시험법이 객관적이고 일관되게 이어져 똑같은 물질을 균질하게 만들수 있다는 걸 보여줘야 한다.

 

제조공정 개발, 시험법 개발, 생산 기록과 안정성 유효기간 데이터, 개발 히스토리 등에 대한 자료가 전임상에서 임상 그리고 상업화 전 과정에서 모두 확보되어야 한다. 각 국가의 허가기관에 데이터와 과학적으로 설계된 공정과 개발된 시험법을 통해 물질이 만들어진다는 것을 증명할 수 있어야 한다. 

의약품에 대한 Modality가 복잡해지면서 CMC 또한 까다로워 진다. 바이오 의약품의 경우 아미노산 1개만 바뀌어도 다른 물질이 되며 살아있는 세포를 통해 단백질을 얻는 의약품이기 때문에 더 까다로운 CMC가 요구된다. 일률적인 제조와 생산도 제약을 받기 쉽다.

 

바이오 의약품은 상업화를 위해 Scale-up과정에서도 물질이 변하거나 만들어 지지 않는 경우도 있기 때문에 이를 통제하고 분석할 수 있는지가 매우 중요하다. 더 나아가서 세포 및 유전자 치료제는 DNA 단위로 통제해야 함으로 철저한 준비가 필요하다. 어려워 지는 CMC로 인해 역량이 부족한 바이오 기업들은 CDMO나 CMO업체를 통해 문제를 해결하려고 한다.

 

 

1.4. CMC(Chemistry, Manufacturing and Controls)의 중요성

 

기술수출을 목적으로 하는 국내의 바이오 기업뿐만 아니라 해외 기업에서도 CMC의 중요성은 극대화되고 있는 추세이다. 특히 바이오의약품의 경우, 허가를 받는데 필요한 CMC데이터는 매우 복잡하며 임상 1상에서 2상, 3상으로 갈수록 필요한 데이터가 많아진다. 

 

임상데이터는 좋았지만 CMC데이터의 준비부족으로 인해 허가가 취소되거나 지연되는 사례가 종종 생기고 있다. 국내에서도 한미약품, 대웅, 녹십자 등이 CMC로 인해 허가가 지연된 사례가 있으며 해외에서도 CMC이슈로 인해 문제가 된 사례가 있다.

 

2018년 12월 한미약품의 미국 파트너사인 스펙트럼(Spectrum)사는 롤론티스의 허가를 받기 위해 미국 FDA에 BLA (Biologics License Application, 바이오의약품 시판허가 신청)를 제출하였다. 하지만 2019년 3월 FDA는 CMC자료를 추가로 요청했으며 스펙트럼은 추가자료를 보완하기 위해 BLA를 자진 취하했으며 같은 해 10월 FDA가 요구한 생산 프로세스 관련 사항을 추가 기재하여 BLA를 신청하였다. 

 

롤론티스는 한미약품에서 API를 생산하고 완제는 미국 CMO를 통해 생산하는데 소규모 스케일이 아닌 대규모 생산 스케일에서의 자료를 요구하였다. 2020년 1월 FDA는 BLA를 받아들였으며 검토기한은 2020년 10월 24일까지로 하반기에 출시가 가능할 것으로 보인다. 만약 롤론티스가 CMC이슈가 없었다면 2019년 하반기에 출시가 가능했을 것으로 판단되며
CMC문제로 인해 1년정도 출시가 지체되었다.

 

미국 바이오기업 넥타(Nektar Therapeutics)는 2018년 2월에 BMS와 36억달러의 라이선스 딜을 통해 주목을 받았다.  BMS는 자사의 면역항암제인 옵디보와 여보이의 환자 반응률을 높이기 위해 IL-2 agonist를 개발하고 있는 넥타와 병용투여 권리를 계약금 10억달러, 최대 36억다러 규모의 계약을 체결하였다. 

 

하지만 다음 해 2분기 실적 발표에서 임상데이터에서 임상반응률이 이전의 임상보다 떨어진 이유에 대해 CMC의 문제로 약물 활성이 없는 임상물질 투여를 이유로 들었다. 이로 인해 당일 주가는 30% 가까이 하락하였고 BMS는 병용투여 임상을 축소한다고 밝혔다.

 

1.5. CDMO의 필요성, CMC 아웃소싱을 통해 빠른 시장 진입 중요

 

글로벌 컨설팅사인 보스턴컨설팅그룹(BCG)은 시장진입시점과 치료우위가 상업적 성공에 어떻게 영향을 끼치는지 조사하였다. 2005~2010년 출시된 신약을 중심으로 조사대상을 정하였고 대상 범위 안에서 6억달러 이상 매출 규모가 있는 신약계열의 의약품을 조사하였다. 

 

다만 HIV치료제와 특수한 치료 영역은 분석 대상에서 제외시켰다. 총 15개 치료 계열 중 53개의 신약을 조사 분석하였다. 먼저 시장 진입시점을 미국 FDA의 판매 허가 일을 기준으로 결정하였으며 역사적 매출액과 애널리스트 추정 매출액을 10%의 할인율을 적용하여 2010년 매출액으로 현가화했다.

 

BCG 분석결과, First-in-class 신약의 시장성이 Best-in-class 신약의 상업적 가치 보다 뛰어난 것으로 나타났다. 아래 그림을 보면 First-in-class 신약과 Best-inclass 신약의 시장성을 100%로 환산하여 나타냈을 때 시장 진입시기와 치료 효과에
따라 시장성을 평가하였다.

 

치료효과(3)는 매우 뛰어나지만 2번째로 진출한 신약의 시장성은 88%를 나타났으며 이는 같은 효과의 신약이 두번째로 출시되면 First-in-class 신약보다 12% 할인된다는 것을 알 수 있다. 그러나 중간수준의 치료효과(2)를 가지지만 First-in-class 신약일 경우 시장성은 92%로 나타났다. 이는 First-in-class 신약의 시장성이 Best-inclass 신약의 시장성보다 우수하다는 것을 보여준다.

 

 

후속 신약의 시장 진입시점과 치료효과가 상업적 성공에 어떻게 미치는지를 연구하였다.

 

BCG는 First-in-class 신약의 시장진입 시점에서 2년내에 출시한 후발 신약이면서 효과가 뛰어난 의약품을 100%으로 설정하였다. 효과는 최초 출시한 신약과 같은 효과 (3)지만 시장진입이 2년에서 5년 사이일 경우 38%의 시장성을 보인 반면 효과는 최초 신약보다 뛰어나지 않지만 2년이내에 출시된 제품은 54%로 시장 진입시기의 중요성을 시사한다. 

 

다시 말해 의약품의 뛰어난 효과보다는 신속한 시장 진입이 시장성을 위해 중요하다는 것을 보여주는 연구이다. 이는 신약뿐만 아니라 바이오시밀러에도 적용된다. 셀트리온의 유럽 성과와 미국시장에서 셀트리온의 트룩시마 성과 그리고
Coherus라는 기업의 Neulasta 바이오시밀러의 시장 점유율이 말해준다.

 

1.6. 중소제약사의 CMC 이슈 부각에 따른 수요 증가

 

바이오의약품에서 CMC(Chemistry Manufacturing Control)은 라이선스 아웃을 목표로 하는 중소형 제약 및 바이오기업에 있어서 매우 중요하다.

 

CMC는 원료의약품의 생산 및 제조 그리고 품질 테스트를 포함하여 품질관리를 뜻하며 바이오의약품은 살아있는 세포를 이용해 약효가 있는 고분자로 만드는 것으로 케미칼 제품보다 복잡한 분자구조로 인하여 분석해야 하는 항목이 많으며 생산 조건도 매우 까다롭다. 

 

때문에 중소형 제약 및 바이오 기업들은 CMC 역량을 갖추기가 매우 어렵다. 특히 라이선스 아웃을 계획하고 있는 기업들은 임상과 같이 CMC가 매우 중요한 평가 항목이다.

 

앞에서도 언급했듯이 국내의 제약회사들도 CMC로 인하여 허가가 늦춰지는 경우가 발생한다. 한미약품이 개발한 롤론티스 제품도 CMC가 문제되어 허가가 늦어졌으며 대웅 제약의 나보타도 CMC 이슈가 발생하여 9개월정도 허가가 미뤄졌다.

 

해외에서도 CMC 이슈로 인하여 나스닥 상장사 넥타 테라퓨틱스의 주가가 급락을 경험했으며 2019년 1월 Immunomedics는 CMC이슈로 인하여 FDA에 CRL을 받아 FDA승인이 미뤄졌다. 이로 인해 Immunomedics는 기존의 CDMO업체인 Wuxi Biologics에서 삼성바이오로직스로 변경하여 FDA에 다시 BLA를 제출하여 2020년 허가를 받았다.

 

CDMO 위탁생산은 작은 규모의 중소형 바이오테크 기업에 집중되어 있으며 큰 규모의 제약/바이오 기업들도 내부생산보다는 CMO비중을 늘리는 추세이다. 큰 규모의 제약 바이오 기업은 제조 역량문제 보다는 듀얼소싱(생산지역 분산) 및 추가적인 의약품 수요에 대응하기 위한 위탁생산으로 보인다. 

 

아래의 그래프는 제약 바이오 기업들을 시가 총액으로 분류하여 해당 기업들이 허가받은 의약품의 아웃소싱 비중이다. 시가총액 기준으로 Small-Cap과 Mid-Cap기업들이 개발한 신약의 Outsourcing 비중이 높은 것으로 보이며 이는 의약품 생산에 대한 투자 대신 R&D에 집중을 통해 개발하는 의약품의 시장 진입을 촉진하려는 것으로 보인다.

 

 

출처: 이베스트투자증권, FDA, BCG, Nature, 생명공학정책연구센터

 

 

뜨리스땅

 

 

https://tristanchoi.tistory.com/177

바이오 기업 탐구: 국내 제약/바이오 사업모델 분석 4