바이오 기술 탐구: 면역항암제 3(feat. 메드팩토)

6.2. 두번째 후보: TIM-3 저해제

 

TIM-3는 T세포의 활성을 억제하는 단백질이다. T세포와 조절T세포, B세포, 수지상세포, NK세포, 대식세포에 발현되며, 밝혀진 리간드는 Galectin-9(Gal-9)과 CEACAM-1, HMGB1, phosphatidylserine(PtdSer)이다.

 

단독요법보다는 PD-1과 같은 면역관문억제제와 병용요법 효능이 더 높을 것으로 예상되며, 대장암 같이 PD-1 혹은 CTLA-4 저해제에 반응하지 않는 환자에게 유용할 것으로 기대된다.

 

 

임상 단계가 가장 빠른 TIM-3 저해제는 임상2상 중인 코볼리맙(TSR-022)이다.

 

테사로가 개발했으며 18년 12월 GSK가 52.7억 달러에 테사로의 지분 100%를 인수했다(TIM-3 외 PD-1, LAG-3, 제줄라 등 포함). 18년 SITC에서 비소세포폐암 환자 대상 코볼리맙과 PD-1 저해제의 병용 임상1상 데이터가 공개 됐다.

 

100mg 기준 객관적반응률 9%, 질병통제율 36%를 기록했고, 300mg 기준으로 객관적반응률은 15%, 질병통제율 55%였다. 300mg을 투약 받은 환자가 PD-L1 양성이었음을 고려하면 기대에 못 미치는 결과였으며, 발표 당일 테사로의 주가는 19% 하락했다. 이에 대해 테사로는 300mg의 용량이 부족했다고 판단하며 용량을 늘리면 효능도 높아질 것으로 분석했다. 현재 900mg 용량으로 임상2상을 진행 중이다.

 

노바티스의 TIM-3 저해제 MBG453은 임상2상으로 빠른 행보를 보이고 있지만 항암제로의 결과는 만족스럽지 못하다.

 

MBG453을 PD-1 저해제 스파탈리주맙(노바티스가 개발 중)과 병용으로 비소세포폐암, 흑색종 환자에게 투여했으나 33명 중 28명(84.8%)이 임상을 중단했다. 60.6%는 병변이 진행됐고 12.1%는 기저질환으로 사망했기 때문이다. (모집 환자의 63.6%는 사전에 PD1/PD-L1을 투여받은 경험 존재) 노바티스는 작년 9월 ESMO에서 MBG453과 스파탈리주맙 병용요법의 내약성은 우수했으나 PD-1/PD-L1을 투여받은 환자에게 효능이 제한적이라는 점을 인정했다.

 

TIM-3가 백혈병 줄기세포에 발현되고 정상 조혈모세포에는 발현되지 않다는 점에 착안해 노바티스는 MBG453을 골수이형성증후군과 급성골수성백혈병을 타깃으로 임상을 진행했다. 이 중 고위험군 골수이형성증후군 환자를 대상으로 기존 치료법 대비 우수한 효능을 입증했다. 데시타빈 단독으로 완전관해와 전체반응률은 각각 9%, 30%였지만, MBG453을 함께 투여했을 때 완전관해는 33%, 전체반응률은 61%로 2배 이상 높아졌다. 최대내약용량에 도달하지 않아 안전성 이슈도 크지 않을 것으로 예상한다.

 

 

이 외 베이진, 파이브 프라임 테라퓨틱스 등 다수의 업체가 TIM-3 저해제의 임상시험을 진행 중이다. 로슈는 PD-1xTIM-3, 릴리는 PD-L1xTIM-3 조합의 이중항체를 개발하고 있다는 점도 눈에 띈다.

 

 

 

6.3. 세번째 후보: TIGIT 저해제

 

WUCAM, Vstm3로도 불리는 TIGIT은 T세포와 NK세포 표면에 발현되는 단백질로 PD-1과 유사 하게 면역세포의 활성을 억제하는 역할을 한다. 리간드는 CD155(PVR, Necl-d)와 CD112 (nectin-2, PRR2, PVRL2)다. 암세포의 CD155가 TIGIT과 결합하면 면역세포의 억제 효과를 유 발하고, CD155가 T세포의 CD226과 결합하면 면역세포를 자극해 활성화시킨다. 즉 TIGIT 항체로 TIGIT과 CD115의 결합을 차단하면 면역세포의 억제 효과를 막고 면역 활성을 유발할 수 있다.

 

임상시험에 진입한 약물은 아직 많지 않다. 로슈의 티라골루맙이 폐암을 타깃으로 임상3상을 진행 중이며, 머크의 MK-7684와 아커스 바이오사이언시스의 AB154 정도가 임상2상에 진입했다.

 

빅파마 중 로슈가 TIGIT 저해제 개발에 가장 적극적이다.

 

로슈는 6개 암종에 대해 티라골루맙의 임상 9개를 동시에 진행하고 있으며, 이중 메인 적응증은 폐암이다.

 

지난 ASCO 2020에서 비소세포폐암 1차 치료제로 티쎈트릭과 티라골루맙 병용 임상2상 결과를 발표했다. 티쎈트릭+위약의 객관적반응률은 21%, 티쎈트릭+티라골루맙은 37%였다. 무진행생존 기간은 각각 3.9개월과 5.6개월이었다.

티쎈트릭이 PD-L1 저해제이기에 PD-L1 발현율이 50% 이상인 환자군에서 보다 의미 있는 결과가 도출됐다. 객관적반응률은 티쎈트릭+위약일 때 24%, 티쎈트릭+티라골루맙일 때 66%를 기록 했다. 티쎈트릭+티라골루맙의 사망 위험은 70% 감소했으며(Hazard ratio 0.3) 부작용 정도는 티쎈 트릭+위약을 투여했을 때와 유사했다.

 

PD-L1 발현율이 높은 환자 대상 객관적반응률 66%라는 높은 수치를 기록했지만 상업적 성과에 의구심을 품는 시각이 있다. 비소세포폐암 대상 키트루다와 화학항암제의 객관적반응률이 57~67%까지 상승했기 때문이다.  로슈는 500명을 대상으로 진행 중인 임상3상에서 보다 고무적 인 결과를 보여주어야 할 상황이다.

 

머크도 TIGIT 저해제 MK-7684를 개발해 임상2상을 진행 중이다. 전이성 고형암 대상 MK7684의 단독과 병용투여 임상1상 결과를 살펴보면 MK-7684 단독일 경우 객관적반응률 3%, 질 병통제률 35%를 기록했고, 키트루다와 병용투여했을 경우 객관적반응률 19%, 질병통제율은 47%에 달했다. MK-7684의 효능은 기대치에 못 미친 것으로 보이지만, 투여 용량을 2.1mg에서 700mg까지 올리며 최적 용량을 찾는 단계이기에 임상2상 데이터까지 확인이 필요하다는 판단이다.

 

BMS와 아스텔라스, 아이테오스도 TIGIT 저해제를 개발 중이다.

 

길리어드는 지난 5월 면역항암제 전문 업체인 아커스 바이오사이언시스와 10년 파트너십 계약을 맺으며 TIGIT 저해제 경쟁에 뛰어 들었다. 아커스 바이오사이언시스는 TIGIT 저해제 임상2상, PD-1 저해제 임상1b상을 진행하고 있 었으며, 파트너십 딜은 계약금 1.75억 달러와 지분투자 2억 달러를 포함해 최대 20억 달러에 달 하는 대규모 계약이었다.

국내에서는 유한양행이 TIGIT 저해제 YH29143의 전임상을 진행하고 있다. 작년 AACR에 발표된 자료에 따르면 대장암 마우스 모델에서 YH29143이 T세포의 활성을 강화하고 PD-L1과의 시너지 도 확인됐다. 비상장사인 큐로셀은 PD-1과 TIGIT의 발현을 동시에 낮춘 차세대 CAR-T 개발로 TIGIT을 활용 하고 있다.

 

to-be continued...

 

출처: 미래에셋대우, AACR 2019, Global Data, Roche, Novartis, SITC, Biorender, ASCO

 

뜨리스땅

 

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